ทีม Joes อีกครั้งเพื่อป้องกันงูเห่าไม่ให้ได้มาซึ่งการครองโลกรวมในภาคต่อนี้ที่จะมารับหลังจากเหตุการณ์ของ GI Joe: The Rise of Cobra ภัยคุกคามของ Nanomite ได้รับการทำให้เป็นกลางและรัฐบาลสหรัฐฯได้คุมขัง Cobra Commander และ Destro ในคุกใต้ดินที่หลบหนีไม่พ้น เมื่อผู้นำปากีสถานถูกลอบสังหารประธานาธิบดีสหรัฐ (โจนาธานไพรซ์) เรียกร้องให้โจเซฟยึดหัวรบนิวเคลียร์ของปากีสถานก่อนที่พวกเขาจะตกอยู่ในมือของศัตรู หลังจากประสบความสำเร็จในภารกิจของพวกเขาอย่างไรก็ตาม Joes ถูกทำลายลงในการจู่โจมอย่างรุนแรง เมื่อควันจางลง Roadblock (Dwayne Johnson), Lady Jaye (Adrianne Palicki) และ Flint (DJ Cotrona) เป็นผู้รอดชีวิตเพียงคนเดียว พวกเขาเชื่อว่ามีบางอย่างผิดปกติในทำเนียบขาว